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O anime Last Exile passa-se no mundo ficcional de Prester. As duas nações deste mundo, Anatoray e Disith, estão separadas por uma região turbulenta do céu chamada Grand Stream e encontram-se enredadas em conflito eterno uma com a outra. Uma facção superior chamada The Guild mantém a guerra acesa entre as duas nações fornecendo armas e tecnologias a ambas, e embora seja desconhecido para as nações de Anatoray e Disith, a facção The Guild tem intenções obscuras e desonráveis.

Apesar da série apresentar um tipo de tecnologia futurista, os designs e modo de funcionamento da tecnologia difere da normalmente vista em outros animes de ficção cientifica. Tudo neste anime tem um certo aspecto retro-futurista, os cenários fazem lembrar a Europa do século XIX no auge da revolução industrial e os habitantes de Prester operam naves de batalha voadoras e veículos chamados Vanships que se assemelham aos aviões da era dourada da aviação.

A história do anime anda à volta de um piloto chamado Claus Vica e a sua navegadora Lavie Head, que voam na sua vanship entregando encomendas e cartas em missões de baixa dificuldade, contudo um dia encontram um colega deles que antes de morrer entrega-lhes uma missão de grande importância. A missão classificada em 7 estrelas (num máximo de 10), consiste em levar uma jovem rapariga chamada Alvis Hamilton até à misteriosa nave de batalha Silvana, apesar dos seus medos Claus e Levis levam-na até à Nave de Batalha, mas decidem permanecer aborda para a manter a salvo o que os vai levar a grandes aventuras até à eventual descoberta das intenções da misteriosa Guild